专访浙大上海高研院院长周如鸿：“计算＋”跨学科正逢其时

专访浙大上海高研院院长周如鸿：“计算＋”跨学科正逢其时岳飞弟弟 自上世纪末以来，生命科学发生着日新月异乃至革命性的变化，而这门复杂的学科如何从定性走向定量？近年来，围绕这一方向的研究发展迅猛，甚至已催生了一门的新的学科——定量生物学。

自上世纪末以来，生命科学发生着日新月异乃至革命性的变化，而这门复杂的学科如何从定性走向定量？近年来，围绕这一方向的研究发展迅猛，甚至已催生了一门的新的学科——定量生物学。

“生物学最古老的研究范式是观察，但现在我们尝试通过理论的方法、计算的方法，以及单分子等精确实验，让它逐渐从定性走向定量。”近日，浙江大学上海高等研究院院长、浙江大学定量生物中心主任周如鸿教授在接受记者专访时表示，生物学与其他学科的融合发展，正在改变这一领域原有的研究范式。

浙江大学上海高等研究院院长、浙江大学定量生物中心主任周如鸿教授。采访对象供图

2020年，周如鸿从美国IBM沃森实验室与哥伦比亚大学回国，全职回到母校浙江大学工作，任浙江大学定量生物中心主任、求是讲席教授。周如鸿回来的一个重任是筹建浙江大学上海高等研究院。 2020年6月3日，上海市人民政府与浙江大学签约，合作共建新型研发机构——浙江大学上海高等研究院（下称“高研院”）。10月22日，周如鸿出任高研院院长，12月16日，高研院取得独立事业单位法人资格，宣告正式成立。

“到今天还不到‘1岁’”，高研院副院长、浙江大学国际合作与交流处副处长、浙江大学求是特聘教授、国家杰出青年科学基金获得者罗坤向记者介绍，“浙江大学上海高等研究院相当于是一块‘试验田’。”浙江大学上海高等研究院四大目标之一是“深化体制机制创新”，“ 对于一个新型研发机构来说，机制体制的创新其实是最关键的。”

浙江大学上海高等研究院副院长、浙江大学国际合作与交流处副处长、浙江大学求是特聘教授、国家杰出青年科学基金获得者罗坤。采访对象供图

浙江大学学科实力强劲，计算方面的研究更是走在全国前列，浙江大学上海高等研究院正是背靠浙江大学的优势资源，围绕前沿基础和关键核心技术突破，打造集“计算+”全球人才引育高地、交叉学科研究范式创新引擎和长三角创新创业生态圈于一体的重大科创平台，助推上海市加快建成具有全球影响力的科技创新中心，推进浙江大学中国特色世界一流大学建设，成为支撑长三角一体化发展的重要标杆和创新载体。

在周如鸿看来，跨学科研究现在处于非常好的一个阶段，“正逢其时，我们可以做一些事半功倍的事情。”对于何如“跨好”学科，周如鸿没有标准答案，但他提到，“我们可以反过来想，什么因素会阻碍交叉学科的合作成功？”众多因素当中，可能涉及众多合作者的终极目标不一致，部分参与人员的团结协作精神不够，以及当前的技术手段、研究方法尚未成熟等。

在谈到高研院目前的建设时，周如鸿表示，“没有人的话什么事也做不成，所以我们一直在倡导科技创新，人才先行。”据介绍，截至目前，在高研院工作的科研人员、专职人员以及联合创新中心合作成员已经超过140位，其中围绕“1+3+X”的核心研发团队成员60余人。周如鸿表示，预期到明年年底达到200人左右，其中绝大部分是研发人员，五年规划则是希望达到500人左右的规模。

作为资深科研人员，周如鸿也乐于向年轻人分享经验并提供建议。他重点提及三点，志存高远、团结协作、以及努力掌握最新的科学方法与技术。“志存高远非常重要，我们的研究目标一定要远大，要努力去解决一个大的科学问题。在某种程度上，解决一个大问题的30%，也比解决一个小问题的70%要好，甚至比你100%解决一个小问题要好。”

以下为和周如鸿教授的采访对话（略有编辑）

：相较于物理和化学这样古老的学科，生命科学是比较“年轻”的，您认为借用物理、数学等多学科的方法去研究生物学领域的问题，会给生物学的整个研究范式带来怎样的改变？

周如鸿：这是非常好的问题。我们在刚刚举办的生命科学3.0与交叉研究论坛中也提到了定量生物学（Quantitative Biology）这一概念，从某种意义上说，这一尝试是把物理、化学、数学这些更基础、更理论、也更定量的理论手段引入到生物学中，协同生物学研究一起，从定性走向定量。

这一转变的标志性的事件之一是2013年的诺贝尔化学奖颁发给了迈克尔·莱维特（Michael Levitt）、马丁·卡普拉斯（Martin Karplus）、亚利耶·瓦谢尔（Arieh Warshel），以表彰他们在发展多尺度模型研究复杂生物与化学体系上的贡献。这是一个重大的里程碑事件，标志着生物研究从定性走向了定量。

从更广义的研究范式来讲，生物学也是一门非常古老的学科，只是早期的研究更多的是现象观察，并没有太多的定量研究，也少有人提及交叉学科的生物学研究概念。但我们看到，在生命科学3.0与交叉研究论坛圆桌讨论里，许多顶尖科学家都提到了“定量生物学”这个概念，现代生物学正在借助交叉研究的手段、理论与计算的方法，逐步从定性走向定量。

：您刚才提到定量生物学的标志性事件是2013年莱维特教授等人获得诺贝尔奖，发展到现在其实并没有很久的历史，目前科学界对定量生物学的概念有没有非常清晰的界定？大家的观点是否高度统一？

周如鸿：应该说还没有完全统一。定量生物学作为一门学科来讲是非常新兴的，据我所知，在美国，普林斯顿大学、麻省理工学院、哥伦比亚大学等都有定量生物学中心，当然大的跨国企业里面也有，比如像谷歌、IBM。国内目前也至少有两家，北京大学定量生物学中心，以及浙江大学定量生物学中心。

这个学科应该说还处在发展的初级阶段，不能说它的定义已经非常清晰完善了。如果我们去问不同的学者，给到的答案大概都不一样。但是不管答案如何变化，这里面最重要的一点就是用定量的手段来研究生物学问题，只是定量到底是用量子力学、经典力学还是宏观统计力学来描述，可能各有千秋，还没有一个定论。总而言之，都是要借助物理、化学、数学、计算机科学等更偏基础理论与定量手段的学科来推进生物学的研究与发展。

：目前全球范围内，定量生物学引入比较多的研究主要集中在哪些领域？

周如鸿：我们先说说最近比较热门的AlphaFold，它是一个基于人工智能深度学习的算法，已经在蛋白质结构预测方面超过人类专家。目前针对许多蛋白结构，其精度不仅与实验方法不相上下，而且速度远超冷冻电镜等实验方法，说明这个领域有了突破性发展。

从方法上讲，AlphaFold就属于定量手段。应用AlphaFold可帮助研究人员省去部分实验，例如不用再通过昂贵的冷冻电镜实验，来快速完成大部分的蛋白质结构预测。AlphaFold冲击了传统研究手段，帮助人类在生物科学探索上不断前进。

不仅如此，分子动力学、分子对接等计算机辅助药物设计方法也逐渐被应用于药物开发。药物设计不仅需要了解蛋白质受体结构，还需要明确其动力学性质，以及与其他生物大分子相互作用等功能。目前研究人员已经可以通过分子动力学、自由能微扰等仿真模拟手段研究蛋白质氨基酸点突变等引起的结构变化和结合能变化。

此外，如何从头设计蛋白也是研究人员最新的探讨方向之一。通过设计特定蛋白质来实现特定功能是未来的大方向之一，即按需设计功能蛋白质。尽管目前尚未大规模实现，但随着人工智能等先进科技手段的快速发展，我们期望在不远的将来就能变为现实。

：这些定量研究对新药研发等领域至关重要，那么国内在定量生物学领域的研究力量和资源有哪些？

周如鸿：北京大学和浙江大学专门成立了定量生物学中心，此外国内还有不少专家和教授正在步入该领域。从我个人有限的经历来看，国内近年来这方面的研究力量和资源投入变化显著，表明国内也非常看好这一新兴领域。同时，最近有许多相关研发人员从国外回来发展，积极推动定量生物学研究，已初步建成具有强大研发能力的队伍，并参与国际竞争，持续推进定量生物学的发展。

：近期 ，您团队通过高性能计算与机器学习，首次回答了为什么肿瘤免疫药物在不同人群中有不同响应，请问是怎么想到做这个问题的？这一研究受到了极大关注，您对后续工作有什么期待？

周如鸿：肿瘤免疫疗法获得了2018年的诺贝尔生理学或医学奖，美国的詹姆斯•艾利森（James Allison）与日本的本庶佑（Tasuku Honjo）因分别发现了CTLA-4和PD-1受体而获奖，相应的作为免疫检查点抑制剂的抗体药物也在短时间内被研发生产出来。然而，即使是针对最有疗效的皮肤癌、非小细胞肺癌等癌症，目前该免疫疗法仍然面临响应率不高的重大难题。这些药物对部分患者非常有效，但对另一些患者可能并没有效果；研究表明，免疫疗法对可能高达80%的患者都没有疗效（响应）。那么，为什么大部分患者对此没有反应？我们希望通过定量生物学的手段来回答这一问题，并提供思路来提高未来新药物的响应率，从而造福更多患者。

我们通过机器学习、分子模拟等方法来辨别有效患者和无效患者的差异。我们与纪念斯隆-凯特琳癌症中心合作，对约1500余名接受免疫治疗的晚期肿瘤患者进行全基因测序，发现主要差异在于呈递抗原以激活T细胞的HLA蛋白：响应率比较高的患者一般都属于HLA-B44基因亚型，而无效或甚至起反作用的患者一般属于HLA-B15型和HLA-B62亚型。

随着深入研究，我们还发现，HLA-B15亚型基因的个体蛋白上有一个类似“桥”的结构 (structural bridge)，这一相对更“固化”、更稳定的结构在抗原肽与之结合之后，能够阻碍与T细胞表面受体TCR的结合（类似于把“门”关上），从而影响T细胞的激活而导致药物无效或起反作用。

在此基础上，我们希望未来能设计一种新的抗原，它能让“门”继续保持开放，预防反作用的出现。另一途径是开发“HLA-Block”，也就是通过开发药物分子把具潜在负作用的HLA亚型抑制住（或关闭）。

：可否理解成该工作通过机器学习确定原理，再利用传统的生物学研究手段去进行下一步研究？

周如鸿：可以这样理解。通过机器学习，尤其是结合高性能计算后，来回答“为什么”，然后再利用传统的生物学研究方法等尝试新药设计。

首先面对海量临床数据，如何判断基因和临床现象之间的关系就需要借助机器学习等方法。我们团队以之前的研究为基础，目标是筛选出性能更好的新生抗原。但是新生抗原筛选，因HLA-抗原-TCR三者结合的巨大复杂性，而异常困难。

举个例子，10个氨基酸长的MHC-I型新生抗原小短肽，每个位点有20种不同的氨基酸可能性，那么10个位点就意味着20的10次方种组合；此外，HLA具有不同的亚型和等位基因等，其复合体的各种可能组合也超过10的10次方；不仅如此，T细胞表面的受体受个体年龄、环境变化的影响，预计总数也高达10的8次方数量级。因此，这三者结合的可能组合就是一个天文数字，无法通过实验，甚至也无法完全通过高性能计算，单独完成筛选，而需要结合人工智能机器学习等方法。

目前，浙江大学上海高研院正在开发一种针对新生抗原智能筛选的PKNAP人工智能新平台，把基于物理(physics-based)与基于知识(knowledge-based)的手段通过神经网络相结合，用于新生肿瘤抗原预测。

：癌症疫苗开发因难度大而备受关注，您目前和其他团队的合作情况如何？

周如鸿：目前我们的合作方包括浙江大学附属邵逸夫医院、深圳罗湖医院以及上海交通大学、上海瑞金医院等。确实，肿瘤免疫疫苗研发是一项极具挑战的科研任务，单一科研单位力量单薄，可能无法完成全部工作。我们团队更多地关注前期基础研究工作，后期需要与其他团队包括医院合作共同完成。

：各学科交叉研究是研究趋势之一，对科学家提出了哪些新的要求？

周如鸿：确实，学科交叉研究为研究者带来了新的挑战。合作成功需要具备至少以下几方面的要素：首先，志同道合，目标、理想一致，有共同解决重大科学问题或重大民生问题的决心；第二，资源共享，保持合作精神，科学归根结底是由人来完成，是人与人之间的精诚合作；第三，技术手段和方法，在前两方面的基础上，技术进步可提高合作成功的概率。到目前为止，交叉学科的技术和方法都有了长足进步，开展相关交叉研究可以说是正逢其时。

：浙江大学上海高等研究院是跨学科合作的“试验田”之一，有哪些创新点？

周如鸿：浙江大学上海高等研究院是上海市政府和浙江大学共建的新型研发机构，它的性质是事业单位，但按企业的方式来运转，在机制上有创新之处。

浙江大学上海高等研究院目前的四大定位分别是：第一，引进一批国际顶尖人才，人才是事业的基础，所以我们一直倡导科技创新，人才先行；第二，尝试学科汇聚，把计算机、物理、化学和生物等各领域的交叉学科人才汇聚在一起；第三，强调产学研，在长三角一体化的背景下，响应国家战略需求，为长三角一体化发展尽我们的力量；第四，体制机制创新，即在现有的机制上面尝试一条新路，做好做强新型研发机构。

罗坤：周院长讲得非常全面。浙江大学上海高等研究院相当于是一块“试验田”。在上海市人民政府市委书记李强和浙江大学校长吴朝晖的亲自关怀下，浙江大学上海高等研究院于2020年6月3日签约，于2020年12月16日正式成立，到今天还不满周岁。

浙江大学上海高等研究院在机制体制创新方面进行了不少尝试。基于服务长三角一体化的国家战略、助推上海成为具有全球影响力的科技创新中心和帮助浙江大学建成有中国特色世界一流大学的大目标，浙江大学上海高等研究院十分重视内部顶层设计，从建立初期就构建了“1+3+X”的全链条创新生态系统，即1个“计算+AI”前沿研究基地，3个“计算+”创新实验室（“计算+金融”“计算+工程”“计算+生物”），X是根据上海市的实际需求把浙江大学的优势科创资源，甚至包括全球的优势科创资源，对接到上海本地的科技创新发展中。

在外部机制体制方面，浙江大学上海高等研究院也在不断尝试。新型研发机构的首要问题是可持续发展，需要不断投入。一方面，上海市政府和浙江大学给了我们很大的支持，另外一方面，我们也在争取来自社会资本的支持。比如，繁星科学基金会设立专项支持我们的发展；一些头部企业也跟我们成立联合研究中心，支持我们的研究。

我们的特色是“计算+”，需要把加号的工作做好。浙江大学上海高等研究院力争起到纽带作用，通过机制体制创新，汇聚融合上海市政府、浙江大学、社会资本、国际合作等各方面资源，打造高能级平台，支撑上海市和浙江大学的发展，探索新型研发机构的创“新”之路。

：浙江大学上海高等研究院在人才引进方面有何举措？如何获得长期的支持和保障？

罗坤：上海市市委书记李强对浙江大学上海高等研究院人才引进提出了要求，希望我们成为全球人才引进的高地，浙江大学校长吴朝晖也希望能引进顶尖科学家。浙江大学上海高等研究院在世界顶尖科学家论坛期间承办或者联合承办“世界顶尖科学家生命科学3.0与交叉研究论坛”、“ 世界顶尖科学家大学校长论坛”的目的之一是希望对接世界顶尖科学家，努力引进顶尖科学家来院里工作，服务中国的伟大建设。截至目前，我们已经成功引进一批海内外优秀人才，包括一位英国皇家工程院院士，数位海外优秀青年学者、博士后等，人才建设工作初见成效。

周如鸿：在长期保障方面，上海市政府正在研究“机构式资助”的可能性，为高研院的发展提供相对稳定的支持；我们同时也积极融入国家实验室，努力成为国家实验室的主力军之一；另外，我们将通过调动“泛浙大”力量，获取社会各方资源的支持，例如以黄峥校友为代表的资本力量，帮助我们成立了“浙江大学上海高等研究院繁星科学基金”；此外，我们也通过和高新技术企业开展多方合作，实现双赢，目前已经与百度、壁仞科技、药明康德、海康威视等共同成立了联合创新中心与联合实验室。我们希望，在多方资源的促进下，高研院能实现使命，做出应有的贡献。

：作为研究人员，您想和学生分享哪些经验？

周如鸿：个人认为志存高远对年轻学子非常重要。尽量找到自己真正感兴趣的科学方向，并努力去解决一个大的科学问题。我前面说过，即使不能一次性完全解决这个大的科学问题，但也可以尝试去解决这一大问题的30%，甚至10%。

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